Principe général de l’évaluation des résultats des essais cliniques

L’évaluation de l’intérêt thérapeutique d’un traitement (médicamenteux ou autre) s’effectue à l’aide des essais thérapeutiques contrôlés, randomisés, en double aveugle, correctement conçus et réalisés.

En fonction des résultats obtenus et de la robustesse de sa méthodologie, un essai thérapeutique peut ainsi apporter ou non des éléments de preuve de l’intérêt thérapeutique d’un traitement.

Pour apporter une preuve de l’intérêt thérapeutique d’un traitement, un essai doit fournir au moins un résultat qui démontre parfaitement un bénéfice cliniquement pertinent débouchant sur un bénéfice net favorable après prise en considération des effets indésirables.

Cependant, tous les résultats produits par un essai thérapeutiques, indépendamment de leur teneur, ne se valent pas et certains ne sont pas suffisamment fiables ou pertinents.

L’objectif du site web Intérêt-Thérapeutique.org est de réaliser une analyse systématique de tous les résultats produits par une étude clinique afin de déterminer quels sont ceux qui sont suffisamment fiables et pertinents pour prouver l’intérêt thérapeutique du traitement évalué.

1. Les éléments de la force de conviction d'un résultat

La force de conviction d’un résultat d’essai thérapeutique dépend de plusieurs éléments :

• La valeur de ce résultat : le résultat est-il en faveur d’un effet bénéfique ou non (en fonction de la valeur du risque ratio, du hazard ratio, etc.),

• La fiabilité de l’étude qui a produit ce résultat, son aptitude à mesurer correctement l’effet réel du traitement, sans biais (validité interne),

• La solidité statistique du résultat, c'est à dire la possibilité d'utiliser le résultat pour conclure à l'intérêt du traitement sans prendre un risque inconsidéré de faire cette conclusion à tort,

• La pertinence clinique du résultat, c’est à dire la plus-value médicale apportée par le traitement (en quelque sorte l’importance du service médical rendu par le traitement),

• La balance-bénéfice risque, c'est-à-dire, compte tenu de l’importance et de la nature des effets indésirables du traitement, existe-t-il un bénéfice net substantiel pour le patient (le bénéfice recherché, apporté par le traitement n’est pas contrebalancé en totalité par un « contre-bénéfice » produit par les effets indésirables).

Ainsi en fonction de la méthode de l’essai, de la solidité statistique du résultat, de la nature du critère de jugement, de l’importance du bénéfice apportée, de la nature et de la fréquence des évènements indésirables, des patients inclus dans l’essai, un résultat donné peut constituer ou non une preuve de l’intérêt thérapeutique du traitement.

En pratique, la détermination de l’intérêt thérapeutique d’un traitement à partir du compte rendu d’un essai thérapeutique (article ou rapport d’essai) nécessite d’évaluer les résultats obtenus suivant toutes ces dimensions. Seuls les résultats qui ne soulèvent pas de réserves sur une quelconque de ces dimensions, seront en mesure de prouver l’intérêt thérapeutique du traitement. Les autres ne font que suggérer, au mieux, le bénéfice du traitement, mais n’en apportent pas la démonstration nécessaire à l’utilisation du traitement en pratique courante. Ces résultats doivent être alors confirmés dans un nouvel essai qui les démontrera de façon formelle ou qui les invalidera. En effet, l’expérience montre que beaucoup de résultats positifs, mais insuffisamment forts, n’ont pas été confirmés dans les essais ultérieurs mis en place pour les confirmer (cf. fiche concept : Preuves empiriques de la fragilité des résultats non formellement démontrés).

Ainsi, un essai ne donne pas toujours des résultats démontrant l’intérêt du traitement. Il peut avoir un design ou une méthodologie impropre à fournir des résultats suffisamment fiables ou suffisamment cliniquement pertinents. Ainsi, même s'il est, apparemment, en faveur d’un bénéfice, un résultat peut être invalidé par son manque de fiabilité ou de pertinence.

2. le spin des conclusions

La nécessité de faire une évaluation critique systématique des article rapportant un essai clinique est rendu incontournable par l'existence de pratique d'enjolivement des conclusion, désigné par « spin des conclusions ». Ainsi, les résultats mis en avant dans les conclusions de ces articles et utilisés pour conclure positivement ne sont pas forcément des résultats ayant toutes les qualités requises pour permettre de conclure à l’intérêt thérapeutique du traitement.

Ainsi, certains papiers, même publiés récemment dans des revues prestigieuses, proposent des conclusions non supportées par les résultats et/ou abusivement valorisées pour soutenir un effet favorable du traitement étudié.

De ce fait, il est indispensable d’effectuer une évaluation critique des essais et de leurs résultats avant de suivre éventuellement les conclusions des auteurs et d’adopter les nouveaux traitements.

3. Les essais concernés

L’approche utilisée ici est centrée sur la recherche des nouveaux traitements représentant un réel progrès thérapeutique, c'est-à-dire apportant une amélioration de la prise en charge des patients par rapport au meilleur des traitements précédemment disponibles.

Il existe aussi des essais, moins ambitieux, qui cherchent seulement à montrer qu’un nouveau traitement peut représenter une ressource thérapeutique efficace sans vraiment chercher à détrôner le traitement de référence (par exemple à l’aide d’essai de non-infériorité, mais c’est aussi le cas d’essais de supériorité).

Ces essais ont pour objectif d’introduire sur le marché un nouveau traitement, mais ne se préoccupe pas de faire progresser la prise en charge de la maladie.

Dans cette logique, les nouveaux traitements évalués par ces essais ne peuvent pas être utilisés en première intention (car on ne sait pas s‘ils représentent la meilleure option à proposer aux patients) et ils constituent seulement des options alternatives en cas de réelles impossibilités de donner à certains patients le traitement de référence.

Les résultats de ces essais seront donc systématiquement considérés comme ne montrant pas l’intérêt thérapeutique de ces nouveaux traitements, le terme intérêt thérapeutique étant compris dans ce site comme amélioration de l’existant (un nouveau traitement n’a d’intérêt que s’il permet de faire mieux que les traitements précédents).

Cependant, ces traitements peuvent avoir, à un niveau individuel, un certain intérêt pour le médecin, par exemple quand le traitement de référence a échoué ou n’est pas utilisable ou supporté. Ce sera par exemple le cas avec :

• Un essai de non-infériorité versus le traitement de référence avec un nouveau traitement qui n’a pas d’avantage par ailleurs et dont l’objectif est seulement de montrer que le nouveau traitement a une efficacité suffisante (cf. fiche concept non infériorité)

• Un essai versus placebo alors qu’il existe déjà un traitement supérieur au placebo. Dans ce cas, le résultat n’a pas de pertinence clinique car la question médicale qui se pose n’est plus celle de l’existence d’un traitement efficace, mais bien celle de l’existence d’un traitement plus efficace de l’actuel.

4. Logique générale de l'évaluation des nouvelles propositions thérapeutiques

4.1. Nécessité d'avoir des preuves positives

Un autre élément de la logique utilisée est qu’en absence de démonstration formelle de l’efficacité, la situation est alors considérée comme identique à celle où l’efficacité serait inexistante.

En effet, avant d’engager la communauté à proposer un nouveau traitement à de nombreux patients, il est indispensable d’avoir la preuve de l’efficacité du traitement. De plus, les traitements ont un cout qui engage la collectivité et même, dans certains systèmes de santé, directement les patients eux-mêmes.

Bien sûr l’absence de preuve n’est pas la preuve de l’absence, mais ce questionnement ne concerne que le chercheur qui s’interroge sur l’opportunité de mettre en place un nouvel essai s’il pense que les résultats négatifs obtenus ne remettent pas en cause l’hypothèse théorique de l’intérêt de ce traitement. Il y a donc une lecture critique du chercheur qui est différente de celle du clinicien ou du décideur.

4.2. Respect de la démarche hypothético-déductive

Un résultat ne peut être considéré comme scientifiquement établi que s’il correspond à l’hypothèse de l’essai et respecte ainsi la démarche hypothético-déductive. Autrement, il s’agit seulement d’un résultat post-hoc qui n'a qu'une valeur exploratoire.

En effet, l’approche utilisée doit respecter strictement la démarche scientifique hypothético-déductive et doit écarter toute tentation d’avoir une lecture inductive des résultats (cf. fiche concept démarche inductive et déductive).

Souvent, la tentation est forte de généraliser les résultats observés dans une étude (démarche inductive), mais cette généralisation, au rang de loi, d’une simple observation, correspond à une faute de logique (logical fallacy) désignée par « Post hoc, ergo propter hoc » (« après cela donc à cause de cela »).

Ainsi toute exploitation de résultats ne découlant pas directement de l’hypothèse spécifique testée par l’essai (résultats post hoc) n’a aucune valeur de preuve et ne représente pas un fait scientifique prouvé. Tout au plus il permet de générer une nouvelle hypothèse à vérifier de manière déductive dans un nouvel essai thérapeutique.

Cette exploitation inductive des résultats, bien que néanmoins très largement pratiquée, n’est pas en mesure de fournir des éléments de preuves de l’intérêt thérapeutique des traitements. Cela conduit à récuser par exemple, pour la question de l’efficacité, les résultats provenant des critères qui n’étaient pas des critères principaux ou provenant de sous-groupes pour lesquels aucune hypothèse spécifique n’avait été formulée.

5. TODO

Il convient de distinguer plusieurs situations :

• l'évaluation d'un résultat "positif", montrant le cas échéant^note un bénéfice du traitement

• l'évaluation d'un résultat "positif", en faveur d'un effet indésirable du traitement

• l'évaluation d'un résultat "négatif", montrant le cas échéant l'absence de bénéfice du traitement

• l'évaluation d'un résultat montrant le cas échéant l'absence d'effet indésirable

• l'évaluation d'un résultat de non infériorité

Les principes mis en jeux ne sont pas les mêmes en fonction de ces différentes situations :

• Pour les résultats pouvant déboucher le cas échéant sur une conclusion de bénéfice ou de non infériorité on cherchera à exclure formellement que le résultat puisse être faussement positif. Seuls les résultats parfaitement solide (méthodologiquement et statistiquement) seront acceptés pour s'autoriser à faire ce type de conclusion (si le résultat s'avère aussi cliniquement pertinent et robuste vis à vis des effets indésirables du traitement).

• pour les résultats pouvant déboucher le cas échéant sur une conclusion effet indésirable l'analyse s'effectuera suivant le principe de précaution. En raison de l'enjeux, un simple signal sera pris en considération même si l'effet indésirable n'est pas formellement démontré. Le traitement sera écarté si aucun bénéfice pouvant rendre acceptable ce risque n'a été parfaitement démontré.

• pour les résultats pouvant déboucher le cas échéant sur une conclusion d'absence d'effet ...

• pour les résultats pouvant déboucher le cas échéant sur une conclusion d'absence d'effet indésirables : raisonnement sur le bénéfice clinique net