Critères cliniques, intermédiaires, de substitution

1. Les critères cliniques

Les critères cliniques (« clinical endpoint ») sont les critères de jugement qui correspondent aux objectifs thérapeutiques d’un traitement. Leur nature varie en fonction de l’objectif thérapeutique.

1.1. L’objectif du traitement est la guérison d’une maladie

Un objectif de guérison ne s’envisage guère qu’avec les maladies bénignes. L’objectif est alors de raccourcir la durée de la maladie qui, spontanément, évolue favorablement. Dans cette situation, le critère de jugement clinique est donc la durée de la maladie et non pas le taux de guérison qui, de toute façon, est de 100% même avec des traitements inefficaces si l’on attend suffisamment longtemps. S’il est possible de déterminer avec suffisamment de précision le moment de survenue de la guérison, les méthodes d’analyses des courbes de survie peuvent être utilisées. Cependant dans certaines maladies graves, une véritable guérison ne peut être obtenue spontanément. Dans ce cas, l’objectif thérapeutique est d’augmenter le taux de guérison. L’archétype de ces maladies est l’appendicite aiguë qui sans traitement peut évoluer vers le décès. L’objectif du traitement des maladies infectieuses est aussi l’obtention d’une guérison rapide sans complication. Dans ces situations, les critères de jugement cliniques sont des taux de guérison.

1.2. L’objectif du traitement est la prévention

1.2.1. Prévention primaire

La prévention primaire consiste à prévenir l’apparition d’une maladie chez des sujets en bonne santé, mais qui présentent un risque accru de développer cette maladie en raison d’un terrain particulier, caractérisé par la présence d’un ou plusieurs facteurs de risque. Par exemple, les sujets présentant une hypertension artérielle sont à risque élevé de faire dans les années à venir un accident coronarien ou vasculaire cérébral, même s’ils sont en parfaite santé. Dans ces situations de prévention primaire, les critères cliniques pertinents sont la plupart du temps la fréquence ou le délai de survenue des événements que l’on cherche à prévenir. En particulier lorsque le risque prévenu est potentiellement mortel, le but de la prévention est de prolonger la survie, donc sur une période de temps courte de diminuer le nombre de décès.

1.3. Prévention secondaire

L’acception traditionnelle de la prévention secondaire est la prévention de la récidive d’une maladie chez des sujets ayant déjà présenté un premier épisode. C’est par exemple, la prévention d’une récidive chez un sujet qui a déjà fait un infarctus. La prévention n’est pas limitée d’ailleurs aux événements de même nature. Par exemple, avec les pathologies liées à l’athérosclérose (infarctus du myocarde, AVC, artériopathie des membres inférieurs) le but de la prévention est d’éviter toutes nouvelles manifestations thrombo-ischémiques quelle que soit leur localisation. La prévention secondaire ne concerne pas seulement les récidives d’une pathologie mais toutes complications pouvant émailler le cours d’une maladie. Dans les pathologies chroniques comme le diabète ou l’insuffisance cardiaque, l’objectif n’est pas d’obtenir la guérison, qui dans l’état actuel des traitements disponibles n’est pas atteignable, mais simplement de retarder l’apparition des complications ou du décès. Dans le diabète, le but est de retarder l’apparition des complications rénales, vasculaires, etc. Quelle que soit la nature exacte des événements prévenus : récidives ou complications, les critères de jugement cliniques sont similaires. Il s’agit du délai ou de la fréquence de survenue d’un événement clinique (la récidive ou une complication). Nous avons vu dans le chapitre consacré aux courbes de survie que délai et fréquence de survenue d’un événement sont deux visualisations différentes d’un même phénomène.

1.4. Objectif symptomatologique

Fréquemment l’objectif thérapeutique est de soulager le patient en atténuant ou en faisant disparaître un symptôme. C’est le cas avec la douleur, symptôme d’une pathologie que l’on cherchera à traiter par ailleurs ou que l’on sait spontanément résolutive. De manière similaire, l’objectif pourra être, par exemple, de diminuer la gêne fonctionnelle engendrée par une dysurie liée à un adénome bénin de la prostate, etc. Les critères de jugement cliniques correspondent alors à des intensités de symptômes ou de gênes. Par exemple, la douleur sera quantifiée en utilisant une échelle analogique visuelle ou un score.

1.5. Objectif d’amélioration de la qualité de vie

La notion de qualité de la vie a été initialement introduite pour des situations incurables où l’objectif n’était pas d’éviter, ou même d’essayer de retarder, l’issue fatale, mais de faire que la qualité de vie du patient soit la meilleure possible durant la période de temps lui restant à vivre. La qualité de vie dans le domaine des essais cliniques est souvent définie comme « l’effet global d’une affection et son traitement sur l’état fonctionnel d’un malade, état composé de quatre grands domaines : la fonction d’activités physiques (professionnelles, domestiques), la fonction psychologique (anxiété, dépression), la vie sociale (famille, communauté), les signes fonctionnels somatiques (douleur, etc.) » 1. Le recours à des échelles de qualité de vie comme critère d’évaluation des traitements permet de quantifier le degré de satisfaction du patient vis à vis d’une thérapeutique. La qualité de vie est un paramètre hautement subjectif qui est mesuré par des échelles soit en auto-évaluation, soit à l’aide d’un évaluateur externe. Une des premières échelles de qualité de vie qui a été mise au point est représentée par l’indice de Karnofsky. Il en existe actuellement de nombreuses autres comme le SF-36, le Nottingham Health Profile, le questionnaire QLQ30 de l’EORTC, le PQVS 2. Une des plus utilisés est le SIP (Sickness Impact Profile) qui comprend 136 items. L’utilisation de la qualité de vie pour juger de l’opportunité de recourir à un traitement conduit parfois à des situations difficiles à interpréter. C’est le cas par exemple quand une amélioration de la qualité de vie est obtenue au prix d’un surcroît de mortalité. Se pose alors la question de s’avoir si l’importance de l’amélioration de la qualité de vie est suffisamment pertinente vis-à-vis de la surmortalité engendrée (cf. exemple des inotropes positifs dans l’insuffisance cardiaque cité dans le chapitre : Comment obtenir des preuves fiables).

Tableau 1. Récapitulatif type de critère de jugement pertinent en fonction de la situation et / ou des objectifs thérapeutiques. Situation Objectif thérapeutique Nature des critères de jugement cliniques Pathologie aiguë spontanément résolutive Diminuer la durée d’évolution Durée de la maladie Pathologie aiguë résolutive pouvant se compliquer Éviter la survenue des complications Fréquence des complications Pathologie non spontanément résolutive mais pour laquelle une guérison est envisageable Guérir la maladie Taux de guérison Situation à risque Prévention primaire d’apparition d’un événement clinique Retarder les événements ou diminuer leur fréquence Prévention secondaire Prévenir les récidives au sens large Retarder les récidives ou diminuer leur fréquence Maladie chronique Prévenir les complications Retarder les complications ou diminuer leur fréquence Maladie chronique ou aiguë, évolutive ou spontanément résolutive Traitement symptomatique Supprimer ou diminuer l’intensité des symptômes ou la gène Amélioration de la qualité de vie Traitement palliatif Traitement symptomatique Amélioration de la qualité de vie

2. Les critères intermédiaires

Les critères de jugement intermédiaires (« intermediate endpoint ») ne correspondent pas directement à un objectif thérapeutique et documentent plutôt les mécanismes d’actions du traitement. Il s’agit le plus souvent de paramètres biologiques ou physiologiques. Le tableau 2 donne quelques exemples de critères intermédiaires. Un argument s'appuyant sur un critère intermédiaire n'est pas une preuve directe d'efficacité. Il nécessite de faire l'hypothèse que l’effet biologique ou pharmacologique du traitement conduit directement et invariablement à un bénéfice clinique. Cet argument n'est pas la preuve recherchée car il ne garantit pas directement que l'objectif recherché est atteignable par l’utilisation du traitement.

Tableau 2 – Exemples de critères intermédiaires • Taux sérique de cholestérol • Charge virale • Taux d’anticorps • Taux de lymphocytes CD4 • Concentration dans un marqueur sérique (Antigène prostatique spécifique) • Densité osseuse • Débit cardiaque • Pression intraoculaire • Masse tumorale • Présence de cellules tumorales dans une biopsie • Caractéristique pharmacocinétique • Érosion gastrique à la gastroscopie

Tableau 3 – Critères cliniques correspondant aux critères intermédiaires dans différentes pathologies. Pathologie Critère intermédiaire Critère clinique Hypertension pression artérielle événements coronariens, AVC Dépression score de dépression normalisation du score de dépression Rhumatisme inflammatoire vitesse de sédimentation handicap fonctionnel déformation Ostéoporose densité osseuse facture du col du fémur Infarctus du myocarde taux de reperméabi-lisation coronnaire décès, événements coronariens Diabete non insulino dépendant glycémie, hémoglobine glycosylée événements cardiovasculaires, rétinopathie, insuffisance rénale, etc.

3. Les critères de substitution

Un critère de substitution est un examen de laboratoire ou un signe physique utilisé à la place d’un critère clinique. Un changement induit par le traitement sur le critère de substitution est supposé refléter un changement dans le critère clinique. La démonstration de l’effet d’un traitement sur un critère de jugement clinique demande le plus souvent un grand nombre de sujets et/ou un suivi prolongé. Par exemple, la mise en évidence de l’effet d’un traitement contre l’ostéoporose sur la prévention des fractures du col du fémur chez la personne âgée va demander un suivi de plusieurs années, le but du traitement étant de ralentir la perte de densité osseuse survenant au fils des années après la ménopause pour retarder le moment où le seuil fractuaire est atteint. D’où l’idée de chercher des critères intermédiaires qui pourraient, avec une durée de suivi inférieure et/ou un nombre de patients moindre, permettre d’anticiper l’effet du traitement sur les critères cliniques pertinents. Ces critères intermédiaires deviendraient alors des critères de substitution (« surrogate endpoint ») et la mise en évidence d’une efficacité du traitement sur ces critères garantirait l’efficacité sur les critères cliniques. Même si l’idée du critère de substitution est séduisante, il se pourrait qu’elle ne soit qu’une vaine chimère. En effet, une analyse approfondie de ce concept fait immédiatement apparaître plusieurs limites qui rendent l’existence de véritables critères de substitution assez improbable. Tout d’abord, il est nécessaire de réinsister sur le fait qu’un critère intermédiaire, même fortement lié avec les mécanismes physiopathologiques de la maladie et les mécanismes d’action du traitement n’est pas forcément un critère de substitution. La notion de facteur de substitution reste assez conceptuelle, car, en particulier un critère de substitution ne prendra jamais en compte les effets délétères spécifiques des molécules à venir (cf. exemple du fluorure de sodium). Seul un essai sur critère clinique vérifie que les éventuels effets délétères d’un nouveau traitement ne contrebalancent pas le bénéfice découlant du résultat obtenu sur le critère de substitution. Plusieurs exemples illustrent ces réserves. La dissociation entre mortalité et effet sur les critères intermédiaires hémodynamiques observés dans l’insuffisance cardiaque avec les inotropes positifs (cf. chapitre Comment obtenir des preuves fiables) est un premier exemple. Les effets délétères de ces produits qui augmentent la mortalité étaient indépendants des mécanismes que reflétaient les critères intermédiaires. De nombreux travaux ont été consacrés au critère de substitution, témoignant de l’intérêt qu’auraient d’éventuels critères de ce type : réduction de la taille des essais et de leur durée conduisant à une réduction des coûts de développement. Pour l’instant, en pratique, il n’existe pas de situation où un critère de substitutions soit utilisable avec suffisamment de sécurité. En conclusion, les effets sur les critères de substitution ne prédisent souvent pas les effets des thérapeutiques sur les vrais critères cliniques, ce qui rend impossible pour l’instant l’utilisation d’un critère de substitution pour valider l’efficacité clinique d’un traitement 3. Dans l’idéal, l’effet du traitement sur un critère de substitution (CS) devrait être un bon test diagnostic de l’effet du traitement sur le critère clinique (CC). Le résultat obtenu sur le CS devrait prédire avec une bonne valeur prédictive positive et négative le résultat du traitement sur le critère clinique. Dans l’idéal, la relation devrait être causale :

résultat positif sur le CS --> résultat positif sur le CC résultat négatif sur le CS --> résultat négatif sur le CC

Ces critères sont très exigeants et, en pratique, ces conditions sont rarement remplies. Il existe donc très peu de situation où un critère intermédiaire peut être utilisé comme critère de substitution.

Caractéristique d’un critère de substitution idéal 4.

Un critère de substitution idéal doit posséder les caractéristiques suivantes. Il doit être fiable, reproductible, facilement disponible et facilement mesurable. Il doit exister une relation entre le critère de substitution et la maladie (le critère clinique). De plus, il doit être un véritable prédicteur de la maladie (ou du risque de maladie) et non pas une simple covariable associée à la survenue de la maladie. Il doit être sensible – un résultat « positif » sur le critère de substitution doit être associé avec un « bon résultat clinique » avec une quasi certitude. Il doit être spécifique – un résultat « négatif » doit prédire avec une quasi-certitude l’absence de résultat clinique. De plus il doit avoir une bonne valeur prédictive positive et une bonne valeur prédictive négative. La relation entre le critère de substitution et la maladie doit être biologiquement plausible. Il doit y avoir un seuil précis de séparation entre les valeurs normales et anormales. Les changements dans le critère de substitution doivent rapidement et précisément refléter la réponse au traitement. En particulier, les taux doivent être normalisés dans les états de guérison ou de rémission.

4. Bibliographie

1. Gerin P, Dazord A, Boissel JP, Hanauer MT, Moleur P, Chauvin F. L'évaluation de la qualité de vie dans les essais thérapeutiques. Thérapie 1989;44:355-64. 2. Schraub S, Mercier M, Arveux P. Mesure de la qualité de vie en cancérologie. Presse Med 2000;29:310-18. 3. Fleming TR, DeMets DL. Surrogate endpoints in clinical trials: are we being misled? Ann Intern Med 1996;125:605-613. 4. Greenhalgh T. How to read a paper: papers that report drug trials. BMJ 1997;315:480-483. 5. Advanced colorectal cancer meta-analysis project. Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896-903. 6. Riggs BL, Hodgson SF, O'Fallon WM, Chao EY, Wahner HW, Muhs JM. Effect of floride treatment on teh fracture rate in postmenopausal women with osteoporosis. NEJM 1990;322:802-809.