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L’ajustement (« adjustement ») consiste à corriger la mesure de l’effet du traitement des effets parasites induits par des covariables qui influencent aussi le critère de jugement. Cela diminue le bruit de fond induit par ces covariables et améliore ainsi la précision de l’estimation. L’ajustement sépare aussi l’effet de ces covariables de celui du traitement pour tenter de supprimer l’effet des facteurs de confusion. En théorie l’ajustement a donc ces 2 intérêts potentiels mais dans l’essai thérapeutique l’ajustement est seulement utilisé pour augmenter la précision.
L’ajustement permet de prendre en compte dans les calculs statistiques un facteur qui augmente la variabilité du critère de jugement.
Le tableau 1 illustre le gain en précision et en puissance apportée par une analyse ajustée. L’essai analysé repose sur une allocation aléatoire des traitements stratifiée en fonction du pronostic des patients.
Note :Une allocation des traitements stratifiée consiste à faire des sous allocations distinctes dans chaque strate. Le terme strate désigne en fait des catégories différentes de patients. L’allocation stratifiée a pour objectif d’assurer l’équilibre entre les 2 groupes de ces différentes catégories de patients. Les strates sont constituées en fonction du pronostic des patients afin d’éviter au maximum un déséquilibre entre les groupes des facteurs de confusion.
La mortalité des patients à mauvais pronostic est de 60% tandis qu’elle est de 5% pour les patients à bon pronostic. L’effet du traitement est le même quel que soit le pronostic des patients (réduction relative de 50%). Lorsque l’analyse est réalisée sans tenir compte du pronostic, le résultat s’avère non statistiquement significatif. Par contre un résultat statistiquement significatif est obtenu après ajustement sur le pronostic. Le gain de l’ajustement est d’autant plus important qu’il existe un contraste prononcé entre les strates.
Tableau 1 – Comparaison des résultats des analyses non ajustées et ajustées en fonction d’une variable pronostique illustrant le gain en précision et puissance apportée par un ajustement sur une variable pronostique.
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Décès / n |
RR |
p |
|
|
G. traité |
G. contrôle |
|||
|
Bon pronostic |
5 / 200 |
10 / 200 |
0,50 |
- |
|
Mauvais pronostic |
6 / 20 |
12 / 20 |
0,50 |
- |
|
Analyse non ajustée |
11 / 220 |
22 / 220 |
0,50 |
p = 0,052 |
|
Analyse ajustée |
- |
- |
0,50 |
p = 0,027 |
Exemple
La Figure 1 montre les résultats des analyses ajustée et non ajustée d’une étude de forte puissance et où il n’existe pas de déséquilibre entre les groupes, l’ajustement apporte peu de gain en puissance. Les estimations des 2 approches sont similaires.
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|
Studied treat. |
Placebo |
Unadjusted hazard |
P |
Adjusted hazard |
P |
|
|
(n=3803) |
(n=3796) |
ratio (95% CI) |
|
ratio (95% CI)* |
|
|
Cardiovascular
death or hospital admissions
for CHF |
1150 (30-2%) |
1310 (34-5%) |
0-84 (0-77-0-91) |
<0-0001 |
0-82 (0-75-0-88) |
<0-0001 |
|
Cardiovascular
death |
691 (18-2%) |
769 (20-3%) |
0-88 (0-79-0-97) |
0-012 |
0-87 (0-78-0-96) |
0-006 |
|
Hospital
admission for CHF |
757 (19-9%) |
918 (24-2%) |
0-79 (0-72-0-87) |
<0-0001 |
0-77 (0-70-0-84) |
<0-0001 |
|
Cardiovascular
death, hospital admission
for |
1213 (31-9%) |
1369 (36-1%) |
0-84 (0-78-0-91) |
<0-0001 |
0-82 (0-76-0-89) |
<0-0001 |
|
Cardiovascular
death, hospital admission for
|
1269 (33-4%) |
1420 (37-4%) |
0-85 (0-79-0-92) |
<0-0001 |
0-83 (0-77-0-90) |
<0-0001 |
|
Cardiovascular
death, hospital admission for
coronary
revascularisation procedure |
1404 (36-9%) |
1549 (40-8%) |
0-86 (0-80-0-93) |
<0-0001 |
0-85 (0-79-0-92) |
<0-0001 |
Figure 1 – Tableau de résultat
de l’analyse ajustée et non ajustée d’un essai
thérapeutique
Dans l’exemple représenté dans la Figure 2, en l’absence d’ajustement, les mesures des deux groupes se recouvrent largement et il est difficile de mettre en évidence une différence. Par contre, lorsque la valeur de x est prise en compte, les deux groupes apparaissent séparés (les points se retrouvent alignés suivant 2 droites distinctes). La variable x explique en totalité la variabilité des mesures y et la différence entre les deux groupes devient évidente.
Figure 2 – Sans ajustement (figure de gauche) les mesures y des deux groupes se chevauchent largement. Après ajustement sur la covariable x, la différence entre les deux groupes devient évidente car le traitement et la covariable x expliquent la totalité de la variabilité des mesures y. La différence existant entre les groupes est visualisée le fait que les points des 2 groupes s’alignent sur 2 droites distinctes. A valeur de X identique, la valeur de Y dans le groupe 2 est toujours plus importante que dans le groupe 1.
Dans la réalité, la ou les covariables n’expliquent pas la totalité de la variabilité des mesures mais leur prise en compte peut réduire la variance résiduelle et augmenter ainsi la précision de l’estimation de la différence entre les deux groupes (figure 3). Dans cette figure, les doubles flèches verticales matérialisent la variabilité des mesures. Sans ajustement sur la covariable x, la variabilité des mesures comparées est importante donnant une mauvaise précision dans l’estimation de l’effet traitement. Après ajustement sur la covariable x par une analyse de covariance, l’effet traitement se traduit par la distance verticale entre les deux droites de régression. La comparaison des deux droites utilise une erreur dépendant de l’erreur d’estimation de la pente des droites et, surtout, de la variabilité résiduelle des points autour de chaque droite de régression qui est bien plus faible que la variabilité des mesures avant ajustement. La précision dans l’estimation de l’effet traitement est ainsi bien plus élevée. Le lecteur intéressé par le développement mathématique se référera à un manuel de statistique (par exemple page 302 de la réf (1))
Ainsi, l’ajustement sur une ou des covariables liées aux mesures, en expliquant une partie de la variabilité totale des mesures, réduit la variabilité qui bruite la recherche de l’effet du traitement.
Figure 3 – Ajustement sur la covariable x par une analyse de covariance. Les doubles flèches visualisent la variabilité des mesures. La sous-figure a de gauche représente les mesures brutes sans ajustement. La sous-figure b de droite représente l’ajustement sur x par analyse de covariance.
La différence observée au niveau du critère de jugement entre les deux groupes d’un essai peut être influencée par un déséquilibre initial dans les variables pronostiques (ce qui conduit à un biais de sélection). Ces covariables ont une valeur de facteur de confusion. Le but de l’ajustement est d’essayer de corriger la différence totale observée de ce qui est due à un déséquilibre initial au niveau des variables pronostiques. Une fois corrigé, il reste la différence due au traitement, celle qui ne peut pas être expliquée par les covariables.
Figure 4 – Illustration d’un cas
où
La Figure 4 illustre une situation où
En fait la différence que l’on observe entre G1 et G2 au niveau de Y est entièrement due à la différence qu’il existe entre G1 et G2 au niveau de X. Le groupe ne conditionne en rien la valeur de Y. Deux points, l’un de G1 et l’autre de G2, ayant la même valeur de X (ce qui est presque le cas au niveau du nuage de point) ont la même de Y (ce qui montre que le groupe n’influence pas la valeur de Y).
Dans le Tableau 2, un déséquilibre de gravité de l’état des patients existe entre les deux groupes traité et non traité : il y a bien plus de patients à mauvais pronostic dans le groupe traité (141/200 = 70%) que dans le groupe contrôle (61/199 = 31%). Cette différence de pronostic en défaveur du groupe traité va contrer l’effet du traitement. Dans une analyse non ajustée, aucun effet du traitement n’est mis en évidence avec un RR de 0,86 non statistiquement significatif. Par contre, en corrigeant de l’effet du déséquilibre de pronostic par une analyse ajustée, un effet statistiquement significatif apparaît avec un risque relatif de 0,50. Le résultat de l’analyse non ajustée apparaît d’ailleurs incohérent avec les résultats trouvés dans chaque strate (RR=0,50), incohérence qui disparaît avec le résultat ajusté.
Une situation de ce type est rare dans un essai randomisé. La randomisation assure, en moyenne, la répartition harmonieuse entre les groupes des variables pronostiques. En l’absence de déséquilibre, l’analyse non ajustée donne la même estimation que l’analyse ajustée.
La randomisation, éventuellement stratifiée, contrôle les facteurs de confusion a priori. L’ajustement tente de contrôler les facteurs de confusion a posteriori.
Tableau 2 – Apport de l’ajustement pour corriger un effet de confusion.
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Décès / n |
RR |
p |
|
|
G. traité |
G. contrôle |
|||
|
Mauvais pronostic |
35 / 141 |
30 / 61 |
0,50 |
- |
|
Bon pronostic |
3 / 59 |
14 / 138 |
0,50 |
- |
|
Analyse non ajustée |
38 / 200 |
44 / 199 |
0,86 |
NS |
|
Analyse ajustée |
- |
- |
0,50 |
p < 0,001 |
Le principe de l’ajustement est de rechercher l’effet du traitement pour chaque niveau de la variable d’ajustement (ici, les deux classes de pronostic), puis de regrouper ces estimations. Le principe est identique à celui d’une méta-analyse. D’autres techniques statistiques peuvent être utilisées comme les méthodes de régression multivariée (par exemple la régression logistique).
Différentes techniques réalisent des analyses ajustées. Les méthodes les plus simples sont représentées par les tests ajustés : test de Mantel-Haenszel (2, 3) pour les critères binaires, test du logrank stratifié pour les données de survie, test t stratifié pour les variables continues. Ces tests stratifiés ne permettent de prendre en compte qu’un petit nombre de covariables (1 à 3). Pour réaliser des ajustements sur un nombre plus important de covariables, il est plus pratique de recourir à l’analyse multivariée comme la régression logistique, le modèle de Cox ou la régression linéaire multiple.
L’ajustement dans un essai randomisé n’est pas aussi indispensable que dans les études d’observation. Dans les essais stratifiés, un ajustement sur les variables de stratification est à réaliser systématiquement afin d’obtenir le gain en précision qu'engendre la stratification.
Il n’est pas légitime d’ajuster sur les variables qui s’avèrent a posteriori déséquilibrées entre les groupes ou fortement liées au critère de jugement.
Si un ajustement est souhaité, les covariables d’ajustement doivent être décidées a priori et non pas choisies en fonction de leur déséquilibre entre les groupes ou de leur liaison avec le critère de jugement observée dans l’essai. La détermination des covariables d’ajustement à partir des données de l’essai conduit à un risque de biais et perturbe l’inférence statistique. Ainsi les variables d’ajustement doivent être choisies a priori, uniquement à partir de la connaissance de leur valeur pronostique (4). En effet, dans un essai, la randomisation répartit les facteurs de risque de façon équilibré en moyenne sur l’ensemble des facteurs de risque. Tous les facteurs de risque ne sont pas connus ou mesurés. En cas d’ajustement sur les facteurs mesurés dont le déséquilibre est compensé par des facteurs de risque non mesurés ou non connus, l’ajustement peut conduire à une fausse estimation de l’effet du traitement.
Avec le modèle de Cox, il est souhaitable d’ajuster systématiquement sur les variables pronostiques connues car il a été montré que l’analyse brute non censurée conduit à un biais dans l’estimation de la taille de l’effet du traitement (5).
Dans un essai thérapeutique randomisé, l’ajustement pour tenir compte d’un déséquilibre des variables pronostiques entre les groupes n’est en général pas nécessaire lorsque les effectifs sont importants. Si malgré la randomisation un déséquilibre existe, l’ajustement ne corrige pas totalement le problème. Il n’est possible que sur les facteurs de confusion connus. Or il est rare que les facteurs connus expliquent une forte proportion de la variabilité totale. Ainsi même après ajustement, il reste la possibilité de biais dû aux facteurs de confusion inconnus. La nécessité de recourir à un ajustement doit donc toujours faire suspecter un biais dans le résultat et faire émettre des réserves.
L’utilisation, non prévue a priori, de l’ajustement pose un problème dans l’analyse d’un essai thérapeutique, en particulier lorsque le recours à l’ajustement est indispensable pour atteindre la signification statistique (6).
L’ajustement est donc seulement à utiliser dans l’essai thérapeutique pour augmenter puissance et précision, en ajustant sur des covariables définies a priori dans le protocole.
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L’ajustement
à 2 intérêts donc deux utilisations possibles :
Dans l’essai thérapeutique, la première utilisation est problématique surtout si les variables d’ajustement sont choisies a posteriori, en fonction des déséquilibres observés. La deuxième utilisation ne pose pas
de problème dans un essai thérapeutique mais doit être un
ajustement décidé a priori
reposant sur les variables de stratification de la randomisation ainsi que
sur d’autres variables connues comme étant fortement pronostiques. |
1. Armitage
P, Berry G. Statistical methods in medical research. Oxford: Blackwell
Scientific Publications; 1994.
2. Bouyer J, Hémon D, Cordier S, Derriennic F, Strücker I, Stengel B, et al. Epidémiologie. Principes et méthodes quantitatives. Paris: Les Editions INSERM; 1995.
3. Cucherat
M, Boissel JP, Leizorovicz A. La méta-analyse des essais
thérapeutiques. Paris: Masson; 1997.
4. Raab
GM, Day S, Sales J. How to select covariates to include in the analysis of a
clinical trial. Controlled Clinical Trials 2000;21:330-342.
5. Chastang
C, Byar DP, Piantadosi S. A quantitative study of the bias in estimating the
treatment effect caused by omitting a balanced covariate in survival models.
Stat Med 1988;7:1243-1255.
6. Buyse
M. Analysis of clinical trial outcomes: some comments on subgroup analyses.
Controlled Clinical Trials 1989;10:187S-194S.
Interprétation
des essais cliniques pour la pratique médicale
www.spc.univ-lyon1.fr/polycop
Faculté de Médecine Lyon - Laennec
Mis à jour : aout 2009